卡奇霉素(calicheamicin γ1)


简史:
在1980年代,勒德尔实验室中的一位科学家从得克萨斯州公路旁的石头中发现生活在白垩岩内的细菌,后来命名为Micromonospora echinospora,亚种calichensis,而这个名词来源于希腊词,代表着一个小型石灰石卵石,chaliche。这些细菌在实验室进行培养及生物活性的代谢筛选。最后发现一个具有高细胞毒性剂的分子,称为卡奇霉素(calicheamicin γ1),这分子含有烯双炔官能基成为当时最突出新的抗肿瘤抗生素。显然,这些细菌在亿万年前形成,且带有超级武器对它们的竞争对手和潜在的天敌进行化学战。

目前科学家已经能够利用卡奇霉素结合单株抗体发展出具有专一性的抗癌药物Mylotarg®。在肿瘤化疗上,这种药物的发展是一个令人兴奋的新方法,细胞毒分子的传递就像是“ 导弹 ”,将直接针对癌细胞。(图4)

在有机化学领域里,结构中所包含的主要环烯(annulenes)和芳香性是主要的难题。 而这些主题,吸引了一群二十世纪后半的有机化学家。在1971 年,Robert G. Bergman在加州理工学院作一个重要的观察及假设。而Franz Sondheimer(伦敦大学,英国)和Satoru Masamune(阿尔伯塔大学,加拿大)设计实验去验证共轭的烯双炔类化合物的环化反应,主要是形成类苯双自由基(benzenoid diradical)的中间体,此过程称为Bergman环化反应。而Bergman接续的研究都以卡奇霉素及含有烯双炔的天然物为重心。(图1)Bergman环化反应机制是造成这些化合物具有细胞毒性的关键。当卡奇霉素的分子和目标细胞接触后会造成本身分子构型的改变,进而引发Bergman环化反应产生类苯双自由基之中间体,而此中间体会去攻击任何附近的DNA分子,最后导致细胞凋亡。

卡奇霉素(calicheamicin γ1)

图1)

早期在日本主要用来治疗癌症的药物为新抑癌素(neocarzinostatin),它在1985年被发现,此药物分子包括一个极不稳定的发色团,具环氧双炔官能基。在深入研究后,Lederle实验室及Bristol-Myers公司在1987年发表许多文献,有关卡奇霉素和esperamicins同系列结构。 这些结构经过生物活性的测定后发现都具有很强的抗癌活性,而在这些分子当中,它们的结构中都包含烯双炔官能基。而后也陆续发现许多其它包含烯双炔的天然物。(图2)由于它们特殊的化学结构及其突出的生物学特性,许多全合成化学家都对这类分子产生极大的兴趣。

卡奇霉素(calicheamicin γ1)

(图2)

其中,它的中心结构包含了烯双炔官能基,而为了确保分子只在适当的情况下具有细胞毒性的作用显示。因此,在结构设计上主要以先建立含有烯双炔的十圆环为第一个主要元素。Bergman团队最初利用非环型烯双炔化合物进行反应发现必须要在很高的温度下,才能进行环化反应。(图1)另外,化学家也试着改变烯双炔环的大小,并研究它们的稳定性。最后发现,若环的大小为十圆环即可在人体温度进行Bergman环化反应。而在卡奇霉素结构中,烯双炔的两端连接较刚性的双环骨架,主要是避免环化反应。进行Bergman环化反应的第一步骤是分子外部的亲和试剂(例如,穀胱甘肽,glutathione)去攻击三硫基(trisulfide)单位。生成一个 thiolate 负离子,接着thiolate去攻击桥头烯酮进行分子内的共轭加成反应。桥头烯酮转变成一个三圆环而引起结构性质转变,使得烯双炔系统更靠近,发生Bergman环化反应。其中生成带有双自由基的分子,最后会从目标细胞中的DNA醣-磷酸骨干中获得氢原子,而导致DNA双股的断裂,最后细胞死亡。(图3)此外,卡奇霉素所连接的寡糖单位可当作是一个定位设备,可以有选择性的进入到目标 DNA双螺旋槽中的特定序列。

卡奇霉素(calicheamicin γ1)

(图3)

在这些因素的鼓舞下,化学家开始考虑如何达到其全合成。而K. C. Nicolaou和Scripps团队在1992年9月29日发表了卡奇霉素的第一个全合成。然后在1994年Samuel J. Danishefsky和他的团队,也在耶鲁大学完成第二个卡奇霉素的全合成,其中除了集合Nicolaou的合成方法外,在文中也有进一步的发现和发明。卡奇霉素的合成设计已经达到一种理想情况,再藉由生物及化学科学的结合,科学家们可以提供治疗癌症更强大的武器,成为人类对抗肿瘤的新领域。

卡奇霉素(calicheamicin γ1)

(图4)

参考资料 :
1. http://en.wikipedia.org/wiki/Calicheamicin
2. http://www.clinicalpharmacology. … _h/032/mylo005t.jpg

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